叶酸作为膳食补充剂，与一碳代谢和蛋氨酸代谢密切相关。先前的临床证据表明，补充叶酸对癌症发展、促进或抑制肿瘤形成和进展具有双重作用。然而，潜在的机制仍有待揭示。

2022年6月22日，复旦大学雷群英，尹淼及王鲁共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA”的研究论文，该研究报告高叶酸饮食显著促进 DEN/高脂肪饮食 (HFD) 诱导的肝细胞癌 (HCC) 小鼠的癌症发展，同时蛋氨酸腺苷转移酶 2A（基因名称，MAT2A；蛋白质名称， MATIIα)，蛋氨酸代谢的关键酶，加速癌组织中的蛋氨酸循环。相反，无叶酸饮食会降低 MATIIα 表达并阻碍 HFD 诱导的 HCC 发展。

值得注意的是，蛋氨酸代谢被含有 valosin 的蛋白 p97/p47 复合物相互作用蛋白 (VCIP135) 动态重编程，VCIP135 作为去泛素化酶结合并稳定 MATIIα 以响应叶酸信号。与邻近组织相比，MATIIα 表达的上调与人类 HCC 组织中 VCIP135 蛋白水平的升高呈正相关。此外，肝脏特异性敲除 Mat2a 显著消除了叶酸对 HFD 诱导的 HCC 的促进作用，表明高叶酸或游离叶酸饮食对 HFD 诱导的 HCC 的影响依赖于 Mat2a。此外，一碳代谢中的叶酸和多种中间代谢物在 Mat2a 缺失后在体内和体外显著降低。叶酸共同促进蛋氨酸和一碳代谢的整合，通过劫持 MATIIα 代谢途径促进 HCC 的发展。总之，该研究提供了对叶酸促进癌症发展的深入了解，强烈推荐为亚健康人群和高MATIIα 表达的癌症患者量身定制的叶酸补充剂指南。

蛋氨酸代谢循环与叶酸循环相结合，有助于一碳单位（甲基）代谢。在哺乳动物中，叶酸和蛋氨酸分别转化为还原型四氢叶酸 (THF) 和 S-腺苷蛋氨酸 (SAM)，它们参与一碳单位循环以支持各种重要的细胞事件，例如嘌呤和胸苷生物合成、抗氧化还原条件、表观遗传调控和氨基酸稳态。

蛋氨酸通过增强蛋白质和核苷酸的生物合成和/或表观遗传调节全基因组甲基化而参与癌症发展。SAM 是细胞中主要的甲基供体，由甲硫氨酸腺苷转移酶 (MAT) 催化的酶促过程产生。在三种MAT同工酶中，MAT I和III是由MAT1A基因编码的α1催化亚基构成的聚合物，而α2催化亚基是MAT2A基因的产物，与MAT2B编码的β调节亚基形成MAT II。MAT1A 和 MAT2A 表达受时间和空间控制。例如，MAT1A 主要在成人肝脏中检测到。

相比之下，MATIIα 存在于胚胎肝脏和其他组织中。除了转录调控外，还发现了 MATIIα 的翻译后修饰 (PTM)。MATIIα 赖氨酸残基的乙酰化通过泛素-蛋白酶体途径降低其蛋白质稳定性。已在癌症中发现 MAT2A 基因表达的上调。此外，使用异种移植小鼠模型，肺肿瘤起始细胞 (TICs) 易于使用 MATIIα 促进蛋氨酸代谢。最近的一项研究表明，减少蛋氨酸的饮食可以有效地改善癌症结果，同时伴随着蛋氨酸相关代谢物的全身性减少。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

在这里，该研究发现膳食叶酸促进 DEN/高脂饮食 (HFD) 诱导的肝细胞癌 (HCC) 小鼠模型中的肿瘤发展，同时增加 MATIIα 蛋白水平和加速蛋氨酸循环。一致地，MAT2A 的高表达表明不同人类癌症的预后不良。从机制上讲，该研究将 VCIP135 鉴定为一种去泛素化酶，以防止 MATIIα 从泛素-蛋白酶体途径降解以应对叶酸缺乏。此外，肝脏特异性 Mat2a 敲除显著损害 HCC 肿瘤发生。

值得注意的是，高叶酸或游离叶酸饮食对 DEN/HFD 诱导的 HCC 的影响依赖于 Mat2a。此外，RNA-seq 分析显示，Mat2a 缺失会导致参与细胞增殖和转移的基因失调。此外，功能测定表明，双重敲低 MAT2A 和/或 VCIP135 显著抑制癌细胞生长。更重要的是，当沉默 MAT2A 时，一碳代谢中的叶酸和其他中间代谢物，如 SAM 和 SAH，在体内和体外显著降低。此外，该研究定义了 HCC 中 VCIP135 和 MATIIα 的表达水平与癌组织中一碳代谢物的富集与癌旁组织相比呈正相关。

总之，该研究提供了对叶酸促进癌症发展的深入了解，强烈推荐为亚健康人群和高MATIIα 表达的癌症患者量身定制的叶酸补充剂指南。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01017-8